Tesofensine wirkt als dreifacher Monoamin-Wiederaufnahmehemmer, der die Neurotransmission von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin erhöht, indem es deren jeweilige Transporter (NET, SERT und DAT) blockiert. Diese erhöhte monoaminergische Aktivität wird als förderlich für die Regulierung des Appetits und den Energieverbrauch durch Wege wie die serotonerge und noradrenerge Signalübertragung angesehen, obwohl die genauen Mechanismen, die seinen Einfluss auf Gewichtsverlust und Appetithemmung erklären, nicht vollständig verstanden sind. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die chronische Behandlung mit tesofensine die Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und des aktivitätsregulierten Zytoskelettproteins (Arc) hochreguliert, was zur Neurogenese und zur allgemeinen metabolischen Regulation beitragen könnte.